中國(guó)網(wǎng)/中國(guó)發(fā)展門戶網(wǎng)訊 隨著合成生物學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，以合成生物學(xué)菌株實(shí)現(xiàn)生物制造作為一種新興的生產(chǎn)方式，正在從實(shí)驗(yàn)室逐漸走向產(chǎn)業(yè)化，成為驅(qū)動(dòng)生物經(jīng)濟(jì)快速崛起的關(guān)鍵力量。合成生物學(xué)以生物學(xué)知識(shí)體系為基礎(chǔ)，借助工程學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)、化學(xué)等多學(xué)科的工具和方法，實(shí)現(xiàn)了對(duì)生命系統(tǒng)的精準(zhǔn)設(shè)計(jì)與改造。在通過(guò)發(fā)酵生產(chǎn)的合成生物學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，該技術(shù)為新藥開發(fā)、生物燃料生產(chǎn)、生物材料制造等方面帶來(lái)了變革性影響，其應(yīng)用廣泛涉及生物醫(yī)藥、生物化工、生物能源等領(lǐng)域。然而，生命系統(tǒng)的復(fù)雜性使得生物制造過(guò)程充滿了挑戰(zhàn)與不確定性，從實(shí)驗(yàn)室到產(chǎn)業(yè)化的轉(zhuǎn)化之路顯得尤為艱難。生命系統(tǒng)的復(fù)雜性不僅體現(xiàn)在生物分子間的錯(cuò)綜交互，還包括細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境的動(dòng)態(tài)變化，以及生物體對(duì)外部刺激的響應(yīng)機(jī)制。這些復(fù)雜性導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)室中的小規(guī)模研究成果在放大到工業(yè)生產(chǎn)規(guī)模時(shí)，往往面臨工藝參數(shù)優(yōu)化、穩(wěn)定性提升、成本控制等一系列難題。此外，基礎(chǔ)理論研究與產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用之間存在明顯的脫節(jié)，科研成果難以迅速轉(zhuǎn)化為實(shí)際生產(chǎn)力。

在應(yīng)對(duì)生命系統(tǒng)復(fù)雜性的過(guò)程中，生物過(guò)程工程學(xué)研究顯得尤為重要。生物反應(yīng)過(guò)程作為生物制造的核心，需要提供一個(gè)受控的環(huán)境，使細(xì)胞或微生物能夠在最佳條件下生長(zhǎng)和代謝。通過(guò)不斷優(yōu)化生物過(guò)程的設(shè)計(jì)、操作和控制策略，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)生命系統(tǒng)復(fù)雜性的有效管理，從而提高生產(chǎn)效率，確保產(chǎn)品質(zhì)量，并為研究和開發(fā)提供一個(gè)可靠的平臺(tái)。然而，要實(shí)現(xiàn)對(duì)生命系統(tǒng)復(fù)雜性的全面掌控，還需要借助數(shù)字化、模型化與智能化的手段。

智能生物制造作為一類新質(zhì)生產(chǎn)力，通過(guò)集成信息技術(shù)、控制技術(shù)和生物技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了對(duì)生物制造過(guò)程的全方位監(jiān)控、深層次分析和精準(zhǔn)化控制。這一進(jìn)程不僅依賴于生物過(guò)程工程學(xué)的進(jìn)步，更需要數(shù)字化、模型化技術(shù)的支撐。通過(guò)對(duì)生物制造過(guò)程進(jìn)行數(shù)字化描述和模型化預(yù)測(cè)，可以深入理解生命系統(tǒng)的復(fù)雜性，優(yōu)化生產(chǎn)工藝，降低生產(chǎn)成本和能源消耗，推動(dòng)生物制造產(chǎn)業(yè)向綠色、低碳、可持續(xù)的方向發(fā)展。最終，通過(guò)智能化的手段，實(shí)現(xiàn)對(duì)生物制造過(guò)程的自主決策和自適應(yīng)控制，從而在真正意義上實(shí)現(xiàn)智能生物制造。

生物過(guò)程全方位“智能感知”系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞代謝狀態(tài)參數(shù)實(shí)時(shí)在線檢測(cè)

在生物制造領(lǐng)域，實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞代謝狀態(tài)的實(shí)時(shí)在線檢測(cè)是提升生物過(guò)程控制精度與效率的關(guān)鍵。這一目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)依賴于生物過(guò)程全方位“智能感知”系統(tǒng)的構(gòu)建，需要整合傳統(tǒng)硬件傳感、軟傳感及合成傳感等多種先進(jìn)在線傳感手段，為深入理解細(xì)胞代謝動(dòng)態(tài)、優(yōu)化生物制造工藝提供了強(qiáng)有力的支持。

傳統(tǒng)的硬件傳感器在生物過(guò)程監(jiān)測(cè)中扮演著基礎(chǔ)而重要的角色。例如，pH傳感器和溶氧傳感器能夠?qū)崟r(shí)反映培養(yǎng)環(huán)境中的酸堿度和溶解氧濃度，這對(duì)于維持細(xì)胞生長(zhǎng)的最適條件至關(guān)重要。在線拉曼光譜儀和紅外光譜儀則能夠無(wú)損地檢測(cè)生物反應(yīng)液中的化學(xué)成分變化，提供關(guān)于底物消耗、產(chǎn)物生成及中間代謝產(chǎn)物積累的直接信息。通過(guò)對(duì)特定化學(xué)鍵振動(dòng)的分析，拉曼光譜儀能夠識(shí)別不同的化學(xué)物質(zhì)及其濃度變化，進(jìn)而反映細(xì)胞代謝過(guò)程中物質(zhì)的轉(zhuǎn)化情況；紅外光譜儀則可以根據(jù)分子對(duì)紅外光的吸收特性，檢測(cè)生物反應(yīng)液中各種化學(xué)成分的含量變化。在線活細(xì)胞成像技術(shù)使得實(shí)時(shí)觀察細(xì)胞形態(tài)、分裂及凋亡等動(dòng)態(tài)行為成為可能。利用高分辨率的顯微鏡和先進(jìn)的成像技術(shù)，能夠清晰地捕捉到細(xì)胞在不同階段的形態(tài)變化，以及細(xì)胞內(nèi)部結(jié)構(gòu)的動(dòng)態(tài)調(diào)整，為深入了解細(xì)胞的生理過(guò)程提供直觀的依據(jù)。在線尾氣分析系統(tǒng)則能夠監(jiān)測(cè)細(xì)胞呼吸作用產(chǎn)生的二氧化碳和其他氣體，通過(guò)進(jìn)一步計(jì)算得到氧氣消耗速率和二氧化碳生成速率，間接反映細(xì)胞代謝活性。該系統(tǒng)通過(guò)對(duì)尾氣中氣體成分和濃度的精確測(cè)量，為評(píng)估細(xì)胞的能量代謝狀態(tài)和代謝途徑的變化提供了重要的依據(jù)。這些硬件傳感技術(shù)的發(fā)展，為生物過(guò)程的精細(xì)控制奠定了堅(jiān)實(shí)的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。然而，要實(shí)現(xiàn)對(duì)生物過(guò)程的全面智能感知，僅憑傳統(tǒng)硬件傳感手段難以全面捕捉細(xì)胞代謝全局。因此，除了上述硬件傳感技術(shù)外，軟測(cè)量技術(shù)及合成傳感技術(shù)的發(fā)展為進(jìn)一步完善生物過(guò)程的“智能感知”系統(tǒng)提供有力的支撐。

軟傳感技術(shù)借助變量關(guān)系與建模算法構(gòu)建虛擬傳感器，憑非侵入性、實(shí)時(shí)在線監(jiān)測(cè)特點(diǎn)，在復(fù)雜生物過(guò)程的狀態(tài)監(jiān)測(cè)中發(fā)揮重要作用。例如，微生物油脂發(fā)酵過(guò)程中重要的底物和產(chǎn)物濃度難以在線測(cè)量，主要體現(xiàn)在基于液相色譜等離線測(cè)量方法具有延遲性，而基于電極的在線檢測(cè)設(shè)備無(wú)法實(shí)現(xiàn)發(fā)酵液復(fù)雜體系多種代謝物的準(zhǔn)確識(shí)別和檢測(cè)。因此，Wang等基于人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)建立了一個(gè)4輸入、3輸出的軟傳感器模型，以極易在線測(cè)量的參數(shù)如發(fā)酵時(shí)間、溶解氧、初始葡萄糖濃度和氫氧化鈉添加量作為輸入，實(shí)現(xiàn)發(fā)酵過(guò)程中生物量、底物和產(chǎn)物濃度的實(shí)時(shí)在線預(yù)測(cè)。該軟傳感器以實(shí)時(shí)變化的易測(cè)量參數(shù)預(yù)測(cè)發(fā)酵過(guò)程各項(xiàng)重要參數(shù)的變化，為微生物油脂的發(fā)酵過(guò)程調(diào)控提供了重要的決策依據(jù)，實(shí)現(xiàn)了不依賴外接檢測(cè)設(shè)備實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)微生物油脂的發(fā)酵過(guò)程。

近年來(lái)，合成傳感技術(shù)的發(fā)展為細(xì)胞代謝狀態(tài)監(jiān)測(cè)開辟了新的途徑。通過(guò)基因工程技術(shù)，將特定的熒光蛋白或熒光染料與細(xì)胞內(nèi)的關(guān)鍵代謝物結(jié)合，構(gòu)建出能夠?qū)崟r(shí)反映胞內(nèi)代謝物濃度的熒光傳感器。例如，利用葡萄糖熒光傳感器可以實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)細(xì)胞內(nèi)葡萄糖的利用情況，而氨基酸熒光傳感器則能夠追蹤蛋白質(zhì)合成過(guò)程中的氨基酸供應(yīng)狀態(tài)。在中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢（CHO）細(xì)胞生產(chǎn)抗體表達(dá)體系，筆者研究團(tuán)隊(duì)首次應(yīng)用實(shí)時(shí)定量熒光生物傳感器包括氧化型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）/還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）探針和還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）探針，實(shí)現(xiàn)抗體生產(chǎn)過(guò)程胞內(nèi)氧化還原狀態(tài)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，成功定量驗(yàn)證和解析了溫度誘導(dǎo)下的乳酸分泌重吸收代謝調(diào)控機(jī)制。這些合成傳感器不僅具有高度的特異性和靈敏度，還能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)細(xì)胞代謝的動(dòng)態(tài)、實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，為精準(zhǔn)調(diào)控生物過(guò)程提供了有力工具。

盡管生物過(guò)程全方位智能感知技術(shù)與手段在細(xì)胞代謝狀態(tài)監(jiān)測(cè)方面取得了顯著進(jìn)展，但要實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞代謝狀態(tài)的全面、準(zhǔn)確監(jiān)測(cè)，仍然面臨著諸多挑戰(zhàn)。細(xì)胞代謝作為一個(gè)高度復(fù)雜的過(guò)程，涵蓋了龐大的代謝途徑與精細(xì)的調(diào)控機(jī)制。在此過(guò)程中，所需檢測(cè)的代謝狀態(tài)參數(shù)不僅數(shù)量繁多，而且彼此之間存在著錯(cuò)綜復(fù)雜的內(nèi)在聯(lián)系。不同生物體系和生物過(guò)程具有各自的特點(diǎn)和復(fù)雜性，對(duì)代謝狀態(tài)參數(shù)的檢測(cè)要求也不盡相同。例如，微生物發(fā)酵過(guò)程和哺乳動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)過(guò)程在細(xì)胞生理特性、代謝途徑和培養(yǎng)條件等方面存在顯著差異，因此需要針對(duì)具體的生物體系開發(fā)和優(yōu)化相應(yīng)的檢測(cè)技術(shù)和方法。生物過(guò)程往往受到多種環(huán)境因素的影響，增加了參數(shù)檢測(cè)和分析的難度。例如，溫度、pH值、溶解氧、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)濃度等因素的變化會(huì)對(duì)細(xì)胞代謝狀態(tài)產(chǎn)生復(fù)雜的影響。

為了克服這些困難，一方面，需要加強(qiáng)多學(xué)科交叉融合，結(jié)合生物學(xué)、化學(xué)、物理學(xué)、工程學(xué)等多個(gè)領(lǐng)域的知識(shí)和技術(shù)，開發(fā)更加先進(jìn)、靈敏和可靠的檢測(cè)儀器和方法。例如，利用納米技術(shù)、微流控技術(shù)、量子點(diǎn)技術(shù)等新興技術(shù)，提高傳感器的性能和檢測(cè)精度；借助大數(shù)據(jù)分析、機(jī)器學(xué)習(xí)和人工智能等方法，對(duì)海量的檢測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘和分析，建立更加準(zhǔn)確的代謝狀態(tài)參數(shù)預(yù)測(cè)模型。另一方面，深入開展基礎(chǔ)研究，揭示細(xì)胞代謝的分子機(jī)制和調(diào)控規(guī)律，為代謝狀態(tài)參數(shù)的檢測(cè)和分析提供理論支持。通過(guò)對(duì)細(xì)胞代謝途徑的系統(tǒng)解析和關(guān)鍵調(diào)控節(jié)點(diǎn)的識(shí)別，能夠有針對(duì)性地設(shè)計(jì)和優(yōu)化檢測(cè)策略，提高檢測(cè)的準(zhǔn)確性和效率。同時(shí)，加強(qiáng)國(guó)際、國(guó)內(nèi)合作與交流，共享研究成果和經(jīng)驗(yàn)，推動(dòng)生物過(guò)程全方位“智能感知”系統(tǒng)的不斷發(fā)展和完善。

生物過(guò)程深層次“智能分析”系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)過(guò)程關(guān)鍵敏感因子高效動(dòng)態(tài)挖掘

生物過(guò)程深層次“智能分析”系統(tǒng)作為現(xiàn)代生物技術(shù)與信息技術(shù)深度融合的典范，正以前所未有的精度和效率挖掘生物過(guò)程中的關(guān)鍵敏感因子，推動(dòng)生物技術(shù)的革新與進(jìn)步。該系統(tǒng)旨在整合微觀層面的多組學(xué)數(shù)據(jù)分析、宏觀代謝參數(shù)分析，以及大數(shù)據(jù)與機(jī)理混合建模等多種分析手段，為研究人員提供了全方位、多層次的生物過(guò)程洞察。

在微觀層面，多組學(xué)數(shù)據(jù)分析技術(shù)通過(guò)整合基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組和代謝組等多維度的數(shù)據(jù)，可以深度揭示生物體在不同環(huán)境條件下的復(fù)雜響應(yīng)機(jī)制。以微生物發(fā)酵過(guò)程為例，研究人員可以利用高通量測(cè)序技術(shù)獲取菌種的基因組信息，并結(jié)合轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)，深入剖析菌種在不同培養(yǎng)條件下的基因表達(dá)變化和蛋白質(zhì)合成情況，為優(yōu)化發(fā)酵工藝、提高產(chǎn)物產(chǎn)量提供重要線索。同時(shí)，宏觀代謝參數(shù)分析技術(shù)通過(guò)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)生物反應(yīng)過(guò)程中的關(guān)鍵代謝參數(shù)，如糖消耗速率、氧氣消耗速率、二氧化碳釋放速率、產(chǎn)物生成速率等，結(jié)合先進(jìn)的傳感器技術(shù)和自動(dòng)化控制系統(tǒng)，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)生物過(guò)程的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)和精確控制，有助于工藝人員把握生物過(guò)程的整體趨勢(shì)，預(yù)測(cè)不同操作條件下的生物系統(tǒng)響應(yīng)。例如，在大腸桿菌質(zhì)粒DNA表達(dá)系統(tǒng)中，筆者研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)多參數(shù)相關(guān)分析確定了培養(yǎng)溫度作為過(guò)程優(yōu)化的關(guān)鍵敏感因子，進(jìn)而構(gòu)建機(jī)器學(xué)習(xí)模型成功預(yù)測(cè)了最佳的程序升溫策略，最終實(shí)現(xiàn)質(zhì)粒產(chǎn)量達(dá)到1.30克/升以上，較原工藝和原材料下的質(zhì)粒產(chǎn)量提升了70%以上。

大數(shù)據(jù)與機(jī)理混合建模則是“智能分析”系統(tǒng)的另一大亮點(diǎn)。通過(guò)結(jié)合生物過(guò)程的機(jī)理知識(shí)和大數(shù)據(jù)分析能力，可以構(gòu)建出更加精確和可靠的模型，從而能夠反映生物過(guò)程的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律。目前，“智能分析”系統(tǒng)已經(jīng)在生物醫(yī)藥、食品發(fā)酵等多個(gè)領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用。例如，Zhang等提出了一種獨(dú)特的混合建模方法，將數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)模型與基于物理的模型相結(jié)合，用于微藻葉黃素生產(chǎn)的在線監(jiān)測(cè)、優(yōu)化和預(yù)測(cè)。在該框架的基礎(chǔ)上，結(jié)合了諸如霧計(jì)算和邊緣計(jì)算等在線優(yōu)化方法，最大化了微藻葉黃素的生產(chǎn)，并與傳統(tǒng)的開環(huán)優(yōu)化方法進(jìn)行了對(duì)比。通過(guò)該框架的優(yōu)異預(yù)測(cè)能力和靈活性，以及其在工業(yè)應(yīng)用中的潛力，研究表明所獲得的最佳生產(chǎn)結(jié)果接近理論上的最佳生產(chǎn)水平。Bayer等采用了統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)結(jié)合混合建模方法，優(yōu)化了20 L規(guī)模的大腸桿菌補(bǔ)料分批培養(yǎng)，并評(píng)估了培養(yǎng)溫度、累計(jì)進(jìn)料量和累計(jì)誘導(dǎo)劑質(zhì)量3個(gè)重要過(guò)程參數(shù)的影響?；旌夏Ｐ偷男阅芘c純數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)模型，以及廣泛應(yīng)用的響應(yīng)面法在過(guò)程終點(diǎn)的表現(xiàn)進(jìn)行了對(duì)比。結(jié)果表明，混合模型在生物量生產(chǎn)、終點(diǎn)濃度及時(shí)間分辨軌跡的過(guò)程表征方面，優(yōu)于純黑箱方法。這些案例充分展示了基于混合模型的“智能分析”系統(tǒng)在生物過(guò)程深層次研究中的信息挖掘能力和指導(dǎo)意義。

盡管“智能分析”系統(tǒng)已取得顯著成效，但在數(shù)據(jù)整合和標(biāo)準(zhǔn)化、模型構(gòu)建和驗(yàn)證、算法性能等方面仍存在諸多挑戰(zhàn)。 在數(shù)據(jù)整合和標(biāo)準(zhǔn)化方面，需構(gòu)建更為完備的數(shù)據(jù)共享與交換機(jī)制。當(dāng)前，生物過(guò)程中的數(shù)據(jù)來(lái)源廣泛，包括微觀層面的多組學(xué)數(shù)據(jù)（如基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)等）以及宏觀代謝參數(shù)數(shù)據(jù)。然而，這些數(shù)據(jù)往往具有多樣性、復(fù)雜性和高維度的特點(diǎn)，導(dǎo)致數(shù)據(jù)整合難度較大。不同來(lái)源的數(shù)據(jù)可能存在格式不一致、標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一的問(wèn)題，這給數(shù)據(jù)的融合和分析帶來(lái)了困難。解決這一問(wèn)題需要建立統(tǒng)一的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范，開發(fā)高效的數(shù)據(jù)整合工具和方法，以實(shí)現(xiàn)多組學(xué)數(shù)據(jù)和宏觀代謝參數(shù)數(shù)據(jù)的有效融合。在模型構(gòu)建和驗(yàn)證方面，開發(fā)更加高效和準(zhǔn)確的算法至關(guān)重要?！爸悄芊治觥毕到y(tǒng)的核心是模型構(gòu)建，而生物過(guò)程的復(fù)雜性使得構(gòu)建準(zhǔn)確的模型充滿挑戰(zhàn)。一方面，需要考慮生物過(guò)程中的多種因素和相互作用，如基因調(diào)控、代謝網(wǎng)絡(luò)、細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)等，這需要深入理解生物學(xué)機(jī)理；另一方面，面對(duì)海量的數(shù)據(jù)，如何從中挖掘出關(guān)鍵信息，構(gòu)建具有良好預(yù)測(cè)能力的模型，是一個(gè)亟待解決的問(wèn)題。大數(shù)據(jù)與機(jī)理混合建模是一種有前景的解決途徑，它將數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的方法和基于生物學(xué)機(jī)理的知識(shí)相結(jié)合，以提高模型的準(zhǔn)確性和可靠性。此外，模型的驗(yàn)證也是一個(gè)重要環(huán)節(jié)，需要通過(guò)實(shí)際數(shù)據(jù)對(duì)模型進(jìn)行驗(yàn)證和優(yōu)化，以確保模型的有效性和泛化能力。

在推動(dòng)智能分析技術(shù)發(fā)展方面，加強(qiáng)跨學(xué)科合作是關(guān)鍵。生物學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)、數(shù)學(xué)等多個(gè)學(xué)科的知識(shí)和技術(shù)相互融合，才能為智能分析技術(shù)的突破提供有力支撐。生物學(xué)領(lǐng)域的專業(yè)知識(shí)為模型的構(gòu)建提供了生物學(xué)基礎(chǔ)，計(jì)算機(jī)科學(xué)的算法和技術(shù)為數(shù)據(jù)處理和模型計(jì)算提供了支持，數(shù)學(xué)的理論和方法為模型的分析和優(yōu)化提供了工具。通過(guò)跨學(xué)科合作，可以充分發(fā)揮各學(xué)科的優(yōu)勢(shì)，共同攻克智能分析技術(shù)中的難題。同時(shí)，為了實(shí)現(xiàn)“智能分析”系統(tǒng)的廣泛應(yīng)用，推動(dòng)其工業(yè)化進(jìn)程是必不可少的。將“智能分析”系統(tǒng)應(yīng)用于各個(gè)領(lǐng)域，如生物醫(yī)藥、生物化工、農(nóng)業(yè)等，可以為這些領(lǐng)域的發(fā)展帶來(lái)新的機(jī)遇和突破。然而，“智能分析”系統(tǒng)的工業(yè)化應(yīng)用面臨著諸多實(shí)際問(wèn)題，如系統(tǒng)的穩(wěn)定性、可靠性、可擴(kuò)展性等。解決這些問(wèn)題需要在技術(shù)研發(fā)的同時(shí)，注重與實(shí)際應(yīng)用場(chǎng)景的結(jié)合，開展應(yīng)用示范和推廣工作，逐步推動(dòng)“智能分析”系統(tǒng)在工業(yè)領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用。

生物過(guò)程精準(zhǔn)化“智能控制”系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)過(guò)程健康監(jiān)控以及在線動(dòng)態(tài)優(yōu)化

生物過(guò)程精準(zhǔn)化“智能控制”系統(tǒng)，作為現(xiàn)代生物制造的核心技術(shù)之一，正逐步實(shí)現(xiàn)對(duì)生物過(guò)程的全面健康監(jiān)控與在線動(dòng)態(tài)優(yōu)化。這一系統(tǒng)融合了傳統(tǒng)人工智能技術(shù)如專家系統(tǒng)、模糊控制、簡(jiǎn)單的機(jī)器學(xué)習(xí)，以及現(xiàn)代人工智能技術(shù)如集成學(xué)習(xí)、深度學(xué)習(xí)、強(qiáng)化學(xué)習(xí)、自適應(yīng)控制和模型預(yù)測(cè)控制等多種分析手段，為生物過(guò)程的精確控制和優(yōu)化提供了強(qiáng)有力的支持。

在傳統(tǒng)人工智能技術(shù)領(lǐng)域，不同的技術(shù)路徑在生物過(guò)程中展現(xiàn)出各自獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，為生物過(guò)程的決策支持、控制策略優(yōu)化及數(shù)據(jù)建模預(yù)測(cè)等提供了有效助力。專家系統(tǒng)通過(guò)整合專家知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)，為生物過(guò)程提供了基于規(guī)則的決策支持。模糊控制則能夠處理生物過(guò)程中的不確定性和模糊性，通過(guò)模糊邏輯實(shí)現(xiàn)更加靈活的控制策略。簡(jiǎn)單的機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)，如支持向量機(jī)、決策樹等，也在生物過(guò)程數(shù)據(jù)建模和預(yù)測(cè)中發(fā)揮了重要作用。然而，這些傳統(tǒng)技術(shù)往往受限于數(shù)據(jù)量和計(jì)算能力的限制，難以處理復(fù)雜的高維數(shù)據(jù)和非線性關(guān)系。

隨著大數(shù)據(jù)和計(jì)算能力的飛速發(fā)展，現(xiàn)代人工智能技術(shù)逐漸成為生物過(guò)程控制與優(yōu)化的主流。集成學(xué)習(xí)通過(guò)組合多個(gè)機(jī)器學(xué)習(xí)模型的預(yù)測(cè)結(jié)果，提高了預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性和魯棒性。深度學(xué)習(xí)技術(shù)，尤其是卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（CNN）和循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（RNN），能夠自動(dòng)提取數(shù)據(jù)中的高層次特征，并處理復(fù)雜的時(shí)序數(shù)據(jù)，為生物過(guò)程的動(dòng)態(tài)建模和預(yù)測(cè)提供了新的可能。強(qiáng)化學(xué)習(xí)則通過(guò)與環(huán)境的交互學(xué)習(xí)最優(yōu)策略，為生物過(guò)程的在線優(yōu)化提供了有力的工具。自適應(yīng)控制和模型預(yù)測(cè)控制結(jié)合了系統(tǒng)模型和實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)，實(shí)現(xiàn)了對(duì)生物過(guò)程的動(dòng)態(tài)調(diào)整和優(yōu)化，提高了系統(tǒng)的穩(wěn)定性和效率。目前，智能控制與優(yōu)化系統(tǒng)已經(jīng)在生物醫(yī)藥、食品發(fā)酵、生物能源等多個(gè)領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用。例如，筆者研究團(tuán)隊(duì)在370立方米工業(yè)規(guī)模紅霉素生產(chǎn)過(guò)程中，通過(guò)應(yīng)用在線拉曼光譜儀、在線尾氣質(zhì)譜儀等新型在線檢測(cè)設(shè)備獲取發(fā)酵過(guò)程大數(shù)據(jù)，建立了完善的工業(yè)發(fā)酵物聯(lián)網(wǎng)大數(shù)據(jù)平臺(tái)，顯著提升了發(fā)酵過(guò)程的分析和調(diào)控能力；在此基礎(chǔ)上，基于該平臺(tái)和人工智能技術(shù)的建模分析，優(yōu)化了工藝細(xì)節(jié)，不僅縮短了發(fā)酵周期3—5小時(shí)，平均提升了15%以上的發(fā)酵產(chǎn)能，還通過(guò)補(bǔ)料工藝優(yōu)化減少了氮源補(bǔ)加量，調(diào)整了整體補(bǔ)料速率，降低了生產(chǎn)消耗，使產(chǎn)品的綜合成本降低了10%以上。又如，筆者研究團(tuán)隊(duì)基于歷史批次發(fā)酵過(guò)程大數(shù)據(jù)建模，成功為年產(chǎn)30萬(wàn)噸的燃料乙醇發(fā)酵車間部署了狀態(tài)實(shí)時(shí)判別和調(diào)控系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)了8個(gè)3000噸燃料乙醇發(fā)酵罐在線優(yōu)、中、差預(yù)報(bào)。在進(jìn)一步融入乙醇代謝機(jī)理知識(shí)的基礎(chǔ)上，構(gòu)建的大數(shù)據(jù)-機(jī)理模型為過(guò)程工藝優(yōu)化提供了重要線索，驗(yàn)證成效顯著，出罐乙醇濃度較原工藝提升了3%以上，為企業(yè)近3年每年獲得新增產(chǎn)值近6000萬(wàn)元。

生物過(guò)程的復(fù)雜性與非線性致使精確建模和預(yù)測(cè)極具挑戰(zhàn)。盡管現(xiàn)代人工智能技術(shù)如深度學(xué)習(xí)和強(qiáng)化學(xué)習(xí)在處理復(fù)雜數(shù)據(jù)及非線性關(guān)系方面展現(xiàn)出一定優(yōu)勢(shì)，然而，進(jìn)一步提升模型的準(zhǔn)確性與泛化能力仍是當(dāng)務(wù)之急。在實(shí)現(xiàn)智能控制的過(guò)程中，需要融合多種分析手段。傳統(tǒng)人工智能技術(shù)如專家系統(tǒng)、模糊控制及簡(jiǎn)單的機(jī)器學(xué)習(xí)方法，在處理特定領(lǐng)域的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)方面具有一定的價(jià)值。專家系統(tǒng)，能夠利用專家的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行推理和決策；模糊控制，則可以處理模糊性和不確定性信息；簡(jiǎn)單的機(jī)器學(xué)習(xí)方法，如決策樹、支持向量機(jī)等，也能夠從數(shù)據(jù)中挖掘出有價(jià)值的信息。然而，這些傳統(tǒng)技術(shù)在處理復(fù)雜的生物過(guò)程時(shí)，可能存在局限性。現(xiàn)代人工智能技術(shù)，如集成學(xué)習(xí)、深度學(xué)習(xí)、強(qiáng)化學(xué)習(xí)、自適應(yīng)控制和模型預(yù)測(cè)控制等為生物過(guò)程的智能控制提供了新的思路和方法。集成學(xué)習(xí)，通過(guò)組合多個(gè)弱學(xué)習(xí)器來(lái)提高整體性能；深度學(xué)習(xí)，能夠自動(dòng)從大量數(shù)據(jù)中學(xué)習(xí)特征表示；強(qiáng)化學(xué)習(xí)，通過(guò)與環(huán)境的交互來(lái)學(xué)習(xí)最優(yōu)策略；自適應(yīng)控制，可以根據(jù)系統(tǒng)的變化實(shí)時(shí)調(diào)整控制策略；模型預(yù)測(cè)控制，能夠根據(jù)模型預(yù)測(cè)未來(lái)的系統(tǒng)行為并進(jìn)行優(yōu)化控制。

然而，將這些現(xiàn)代技術(shù)應(yīng)用于生物過(guò)程的智能控制中也面臨著諸多挑戰(zhàn)。生物過(guò)程中的數(shù)據(jù)往往伴有高度的噪聲和不確定性，這為數(shù)據(jù)的處理和解釋增添了巨大困難。如何有效應(yīng)對(duì)這些噪聲和不確定性，增強(qiáng)“智能控制”系統(tǒng)的魯棒性和穩(wěn)定性，是必須解決的關(guān)鍵問(wèn)題之一。 智能控制與優(yōu)化系統(tǒng)的應(yīng)用受計(jì)算資源和算法性能的制約。如何降低計(jì)算成本，提升算法效率，是推動(dòng)“智能控制”系統(tǒng)廣泛應(yīng)用的核心要點(diǎn)。

為應(yīng)對(duì)這些挑戰(zhàn)，解決上述問(wèn)題，可采取以下途徑：深入研究生物過(guò)程的機(jī)理和特性，將領(lǐng)域知識(shí)與人工智能技術(shù)相結(jié)合，構(gòu)建更加精準(zhǔn)的模型。開發(fā)先進(jìn)的數(shù)據(jù)處理和特征提取方法，有效降低數(shù)據(jù)中的噪聲和不確定性影響。不斷優(yōu)化算法結(jié)構(gòu)，提高算法的并行性和可擴(kuò)展性，以降低計(jì)算成本，提升算法效率。加強(qiáng)跨學(xué)科合作，促進(jìn)生物學(xué)、控制工程、計(jì)算機(jī)科學(xué)等領(lǐng)域的知識(shí)融合，共同推動(dòng)智能控制與優(yōu)化系統(tǒng)在生物過(guò)程中的應(yīng)用和發(fā)展。

生物過(guò)程工程與智能生物制造未來(lái)展望

在深入探討智能感知、智能分析、智能控制在生物過(guò)程工程與智能生物制造中的應(yīng)用及挑戰(zhàn)時(shí)，必須認(rèn)識(shí)到，盡管這些技術(shù)在實(shí)驗(yàn)室規(guī)?；虼笠?guī)模發(fā)酵上已經(jīng)取得了一些成果，但在工業(yè)規(guī)模放大的過(guò)程中，仍面臨著諸多難題。這些難題不僅源自生物過(guò)程本身的復(fù)雜性和非線性性，還源于工業(yè)環(huán)境中特有的數(shù)據(jù)規(guī)模、噪聲干擾，以及實(shí)時(shí)性要求等因素。

智能感知方面，在高精度傳感器和物聯(lián)網(wǎng)設(shè)備的基礎(chǔ)上，鑒于工業(yè)規(guī)模下傳感器的布置、數(shù)據(jù)傳輸和同步等問(wèn)題，可以采用分布式傳感網(wǎng)絡(luò)，將傳感器布置在生物反應(yīng)器的不同位置，通過(guò)無(wú)線或有線方式實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)的實(shí)時(shí)傳輸和同步。同時(shí)，利用數(shù)據(jù)融合和降噪技術(shù)，提高數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和可靠性，為后續(xù)的智能分析和控制提供有力支持。智能分析方面，面對(duì)工業(yè)規(guī)模下的海量數(shù)據(jù)，可以引入深度學(xué)習(xí)等先進(jìn)技術(shù)，構(gòu)建深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，對(duì)生物過(guò)程進(jìn)行動(dòng)態(tài)建模和預(yù)測(cè)。此外，結(jié)合遷移學(xué)習(xí)和聯(lián)邦學(xué)習(xí)等技術(shù)，利用已有的小規(guī)模實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)輔助大規(guī)模工業(yè)數(shù)據(jù)的分析，提高模型的泛化能力和預(yù)測(cè)精度。同時(shí)，通過(guò)特征選擇和降維等技術(shù)，降低數(shù)據(jù)的復(fù)雜度和計(jì)算成本，提高智能分析的效率。智能控制方面，為了解決現(xiàn)有控制技術(shù)在控制精度和穩(wěn)定性上的局限性，可以結(jié)合強(qiáng)化學(xué)習(xí)和自適應(yīng)控制等技術(shù)，開發(fā)更加高效和穩(wěn)定的控制算法。此外，利用云計(jì)算和邊緣計(jì)算等技術(shù)，實(shí)現(xiàn)計(jì)算資源的彈性擴(kuò)展和高效利用，降低智能控制系統(tǒng)的計(jì)算成本和提高響應(yīng)速度。

除了技術(shù)層面的創(chuàng)新外，還應(yīng)加強(qiáng)跨學(xué)科合作和工業(yè)化應(yīng)用。生物過(guò)程工程與智能生物制造的發(fā)展需要生物學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)、數(shù)學(xué)、自動(dòng)化控制等多個(gè)學(xué)科的共同參與和支持。通過(guò)跨學(xué)科合作，可以將不同領(lǐng)域的知識(shí)和技術(shù)融合在一起，共同推動(dòng)生物過(guò)程工程的智能化發(fā)展。同時(shí)，積極推動(dòng)生物制造過(guò)程智能化技術(shù)的工業(yè)化應(yīng)用，將其廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)藥、食品發(fā)酵、生物能源等領(lǐng)域，不僅可以驗(yàn)證技術(shù)的可行性和有效性，還可以為生物技術(shù)的革新和進(jìn)步提供有力支持。

此外，智能生物制造領(lǐng)域在未來(lái)的蓬勃發(fā)展，必然要以扎實(shí)的人才培養(yǎng)、高效的團(tuán)隊(duì)建設(shè)和緊密的產(chǎn)業(yè)界互動(dòng)作為有力支撐。通過(guò)培養(yǎng)和引進(jìn)具有跨學(xué)科背景的人才，建立專業(yè)的研發(fā)團(tuán)隊(duì)，為技術(shù)創(chuàng)新和工業(yè)化應(yīng)用提供人才保障。同時(shí)，加強(qiáng)與產(chǎn)業(yè)界的合作與交流，了解市場(chǎng)需求和技術(shù)趨勢(shì)，為技術(shù)研發(fā)、產(chǎn)品設(shè)計(jì)乃至產(chǎn)業(yè)化路線等提供指導(dǎo)方向。

（作者：王冠、莊英萍，華東理工大學(xué)生物反應(yīng)器工程全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室中國(guó)科學(xué)院青島生物能源與過(guò)程研究所青島新能源山東省實(shí)驗(yàn)室?！吨袊?guó)科學(xué)院院刊》供稿）