中國(guó)網(wǎng)/中國(guó)發(fā)展門戶網(wǎng)訊 底盤菌種是生物制造產(chǎn)業(yè)的核心要素和發(fā)展基石。在生物制造過(guò)程中，底盤菌種作為生物合成與轉(zhuǎn)化的載體，通過(guò)其獨(dú)特的代謝途徑和高效的生物合成能力，將原料轉(zhuǎn)化為各類生物產(chǎn)品。無(wú)論是生產(chǎn)藥物、化學(xué)品，還是開(kāi)發(fā)新型生物材料都離不開(kāi)底盤菌種的支撐。底盤菌種性能直接關(guān)系到產(chǎn)品的質(zhì)量和成本，掌握了先進(jìn)的底盤菌種就掌握了生物制造產(chǎn)業(yè)的核心競(jìng)爭(zhēng)力，對(duì)提升創(chuàng)新鏈、產(chǎn)業(yè)鏈和價(jià)值鏈競(jìng)爭(zhēng)力至關(guān)重要。發(fā)達(dá)國(guó)家通過(guò)聚焦開(kāi)發(fā)優(yōu)異的底盤菌種，配合完善的專利布局，牢牢掌握高附加值和高利潤(rùn)部分，處于生物制造價(jià)值鏈的頂端，在激烈的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中處于有利地位。

國(guó)內(nèi)外底盤菌種現(xiàn)狀

底盤菌種研發(fā)的歷史經(jīng)歷上百年時(shí)間，積淀下一批性能優(yōu)異、各具特色的底盤菌種，促進(jìn)了學(xué)術(shù)和生物制造的蓬勃發(fā)展。近年來(lái)，也有越來(lái)越多的新型底盤菌種被開(kāi)發(fā)出來(lái)。

常見(jiàn)底盤菌種

生物制造常用底盤菌種包括大腸桿菌、枯草芽孢桿菌、谷氨酸棒桿菌、惡臭假單胞菌、釀酒酵母、鏈霉菌等，這些底盤菌種經(jīng)過(guò)不斷優(yōu)化開(kāi)發(fā)，基礎(chǔ)工具和方法非常成熟，廣泛應(yīng)用于許多化合物合成研究和生產(chǎn)制造。這些常用底盤菌種最早研究的國(guó)家主要為德國(guó)、法國(guó)、美國(guó)、日本、英國(guó)等，中國(guó)起步較晚。

大腸桿菌（Esherichia coli）：德國(guó)科學(xué)家特奧多爾·埃舍里希（Theodor Escherich）在1885年首次發(fā)現(xiàn)大腸桿菌。大腸桿菌研究歷史悠久，遺傳背景清晰，可用于生產(chǎn)有機(jī)醇、氨基酸、有機(jī)酸、有機(jī)胺、維生素、天然產(chǎn)物、聚羥基脂肪酸酯、L-丙氨酸、L-賴氨酸、L-蘇氨酸、1,3-丙二醇、D-乳酸、丁二酸、戊二胺等大宗化學(xué)品。

枯草芽孢桿菌（Bacillus subtilis）：最早由德國(guó)科學(xué)家費(fèi)迪南德·科恩（Ferdinand Cohn）于1872年發(fā)現(xiàn)，它廣泛存在于土壤、植物及動(dòng)物消化道等多種環(huán)境中，對(duì)其研究已超過(guò)100年?？莶菅挎邨U菌作為優(yōu)秀的工業(yè)生產(chǎn)菌株，廣泛應(yīng)用于蛋白酶、纖維素酶、淀粉酶、畜牧業(yè)酶、維生素、飼料添加劑、功能糖、保健品原料、有機(jī)酸丙酸、乳酸和草酸等產(chǎn)品的生物合成。

谷氨酸棒桿菌（Corynebacterium glutamicum）：20世紀(jì)50年代中期，日本科學(xué)家Kinoshita及其同事最早發(fā)現(xiàn)谷氨酸棒狀桿菌能天然合成L-谷氨酸。目前，谷氨酸棒桿菌廣泛用于氨基酸、氨基酸衍生物、有機(jī)酸、短鏈醇、芳香族化合物、多酚、萜類化合物等合成。谷氨酸棒桿菌合成的氨基酸衍生物種類非常多，包括1,4-二氨基丁烷、1,5-二氨基戊烷、戊二酸、5-氨基酮戊酸、L-哌可酸、4-氨基-1-丁醇和5-氨基酮戊酸，以及保健品和藥品的原料四氫嘧啶、L-茶氨酸和γ-氨基丁酸，展現(xiàn)了其在生物制造領(lǐng)域的廣泛潛力和應(yīng)用前景。

惡臭假單胞菌（Pseudomonas putida）：20世紀(jì)60年代，日本科學(xué)家最早發(fā)現(xiàn)假單胞菌在生物降解外源化學(xué)物方面的潛力，后續(xù)逐漸拓展到中長(zhǎng)鏈聚羥基脂肪酸酯、藻酸鹽、順式,順式-粘康酸、己二酸與尼龍66、2,5-呋喃二甲酸、芳香族化合物、鼠李糖脂、萜類化合物、聚酮類與非核糖體肽、重組蛋白等的生產(chǎn)中。惡臭假單胞菌作為產(chǎn)電微生物的生物電化學(xué)系統(tǒng)為解決環(huán)境和能源挑戰(zhàn)提供了新的機(jī)遇。

乳酸桿菌（Lactobacillus）：1900年由奧地利醫(yī)生莫羅從人類胃腸道中分離出來(lái)，是一種具有重要商業(yè)價(jià)值的益生菌。乳桿菌長(zhǎng)期以來(lái)一直是發(fā)酵食品的重要成分，許多目前使用的益生菌都源自乳桿菌屬，它不僅能延長(zhǎng)食品保質(zhì)期（如將牛奶制成酸奶或奶酪），還能在以益生菌食品和補(bǔ)充劑的形式被攝入時(shí)改善健康等。

鏈霉菌（Streptomyces）：1916年由美國(guó)科學(xué)家Waksman和德國(guó)科學(xué)家Henrici從土壤中發(fā)現(xiàn)，于1943年提出建立鏈霉菌科。鏈霉菌廣泛用于生產(chǎn)多種抗生素如青霉素、鏈霉素、紅霉素等，工具酶如淀粉酶、幾丁質(zhì)酶、纖維素酶、角蛋白酶、果膠酶、木聚糖酶等胞外水解酶；鏈霉菌合成的次級(jí)代謝產(chǎn)物如抗菌劑紅霉素、四環(huán)素、利福霉素、殺念菌素、雷帕霉素等在醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)、畜牧業(yè)和工業(yè)領(lǐng)域也產(chǎn)生了巨大的經(jīng)濟(jì)價(jià)值。

釀酒酵母（Saccharymyces serevisiae）：19世紀(jì)，法國(guó)科學(xué)家Pasteur首先證明釀酒酵母在發(fā)酵過(guò)程中的關(guān)鍵作用，隨后開(kāi)始大范圍使用。釀酒酵母在食品工業(yè)中廣泛應(yīng)用于釀造酒類、發(fā)酵面包等傳統(tǒng)食品；同時(shí)，在生物醫(yī)藥領(lǐng)域也是生產(chǎn)疫苗、重組蛋白藥物等生物制品的關(guān)鍵宿主細(xì)胞。

青霉菌（Penicillium）：1928年，英國(guó)倫敦大學(xué)圣瑪莉醫(yī)學(xué)院細(xì)菌學(xué)教授Alexander Fleming在實(shí)驗(yàn)室中發(fā)現(xiàn)青霉菌具有殺菌作用，青霉菌目前已用于生產(chǎn)青霉素、灰黃霉素、蘋果霉素等、葡萄糖酸、檸檬酸、抗壞血酸等。

其他底盤菌種還包括畢赤酵母、醋酸桿菌、雙歧桿菌、藍(lán)細(xì)菌、根霉和毛霉等，在此不一一列舉。

新型底盤菌種

近年來(lái)，世界各國(guó)非常重視新型底盤菌種開(kāi)發(fā)，許多具備特殊性能優(yōu)勢(shì)的底盤菌種被開(kāi)發(fā)出來(lái)，并應(yīng)用到生物制造中。

產(chǎn)乙醇梭菌（Clostridium autoethanogenum）：一種嚴(yán)格厭氧革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌，比利時(shí)科學(xué)家Jamal Abrini及其同事于1994年首次從兔糞中分離出來(lái)，它可以以一氧化碳為唯一碳源和能源合成乙醇。乙醇梭菌是一種新型的水產(chǎn)飼料蛋白質(zhì)來(lái)源，其粗蛋白含量為80%—89%，在水產(chǎn)飼料中具有廣闊的應(yīng)用前景，有潛力在不犧牲特定水產(chǎn)養(yǎng)殖物種生長(zhǎng)性能和免疫反應(yīng)的情況下，實(shí)現(xiàn)魚(yú)粉的完全替代。

需鈉弧菌（Vibrio natriegens）：一種兼性厭氧菌，1958年美國(guó)科學(xué)家William J. Payne在研究不同細(xì)菌對(duì)尿酸利用時(shí)，首次從佐治亞州薩佩洛島海岸的沼澤泥中分離出來(lái)。該菌株在非致病性細(xì)菌中擁有最快的倍增時(shí)間、能夠利用多種碳源，對(duì)環(huán)境變化具有較強(qiáng)的耐受性，用于生產(chǎn)丙氨酸、吲哚-3-乙酸和納米硒重組蛋白、黑色素、β-胡蘿卜素和紫羅蘭等，已迅速成長(zhǎng)為生物技術(shù)領(lǐng)域的寵兒。

運(yùn)動(dòng)發(fā)酵單胞菌（Zymomonas mobilis）：兼性厭氧的革蘭氏陰性菌，最初從墨西哥的龍舌蘭酒中分離得到，培養(yǎng)過(guò)程具有副產(chǎn)物生成少、葡萄糖代謝速率快、對(duì)高濃度乙醇耐受性好（體積分?jǐn)?shù)達(dá)16%）、生長(zhǎng)溫度（24℃—45℃）和pH值范圍（4.0—8.0）廣等特點(diǎn)。運(yùn)動(dòng)發(fā)酵單胞菌是精細(xì)化學(xué)品化合物合成的優(yōu)秀底盤菌種，用于生產(chǎn)乙醇、D-乳酸、2,3-丁二醇、山梨醇、乙醛、異丁醇、乳糖酸和聚3-羥基丁酸酯化合物。

熱纖梭菌（Clostridium thermocellum）：厭氧細(xì)菌，能高效降解木質(zhì)纖維素，最適生長(zhǎng)溫度為55℃—60℃，在這個(gè)溫度下生長(zhǎng)速率達(dá)到最快，代謝活動(dòng)最為旺盛，1984年以色列科學(xué)家首先從梭熱桿菌中發(fā)現(xiàn)纖維小體并描述其作用機(jī)制。通過(guò)工程化改造，菌株能高產(chǎn)乙醇、正丁醇、異丁醇，在纖維素生物燃料生產(chǎn)中展現(xiàn)出巨大潛力。

黃鐮刀菌（Fusarium strain flavolapis）：在美國(guó)黃石公園一口酸性溫泉中發(fā)現(xiàn)的極端微生物，借助這種菌株進(jìn)行發(fā)酵，美國(guó)Nature’s Fynd公司開(kāi)發(fā)出了Fy Protein?真菌蛋白，該蛋白含有全部的20種氨基酸、礦物質(zhì)、維生素，以及完整的蛋白。

鹽單胞菌（Halomonas bluephagenesis）：中國(guó)科學(xué)家在新疆艾丁湖發(fā)現(xiàn)的中度嗜鹽菌，能夠在高鹽度的環(huán)境中生存，革蘭氏陰性菌能在0.5%—30%（w/v）的氯化鈉條件下生長(zhǎng)，還能利用多種有機(jī)物進(jìn)行代謝。該菌已用于開(kāi)放無(wú)滅菌大規(guī)模生產(chǎn)生物基材料、四氫嘧啶、3-羥基丙酸等多種產(chǎn)品，同時(shí)它在環(huán)境修復(fù)、高鹽廢水處理等領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大的應(yīng)用潛力，基于以該菌為代表的極端微生物底盤細(xì)胞開(kāi)發(fā)的生物技術(shù)被命名為“下一代工業(yè)生物技術(shù)”（next generation industrial biotechnology，NGIB）。

我國(guó)生物制造底盤菌種面臨的主要挑戰(zhàn)

底盤菌種研發(fā)起步晚，生產(chǎn)菌種嚴(yán)重依賴進(jìn)口

發(fā)達(dá)國(guó)家在菌種研發(fā)方面有上百年的積累，大型跨國(guó)企業(yè)通過(guò)完整的技術(shù)積累和專利布局，培育出大量高產(chǎn)、穩(wěn)定的優(yōu)質(zhì)菌種，通過(guò)菌種許可獲得高額收益，牢牢掌握高附加值產(chǎn)品和市場(chǎng)。相比而言，我國(guó)菌種研發(fā)起步較晚，早期以購(gòu)買國(guó)外專利使用權(quán)起步，“十一五”以來(lái)才逐步加大底盤菌種研發(fā)投入，創(chuàng)新能力逐漸增強(qiáng)，但整體研發(fā)實(shí)力與發(fā)達(dá)國(guó)家研究機(jī)構(gòu)和大型跨國(guó)企業(yè)還有差距；另外，由于缺少原創(chuàng)的底盤菌種，在以國(guó)外底盤為基礎(chǔ)與國(guó)外企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)方面明顯居于劣勢(shì)。我國(guó)抗生素、維生素、氨基酸、益生菌產(chǎn)業(yè)規(guī)模都超過(guò)500億元，但底盤菌種自主率不足20%，其中氨基酸的菌種自主率不足5%，核心酶制劑生產(chǎn)菌種的75%以上來(lái)自國(guó)外公司。大型跨國(guó)企業(yè)通過(guò)菌種專利授權(quán)，獲得高額收益。

技術(shù)創(chuàng)新偏重基礎(chǔ)，忽視產(chǎn)業(yè)需求

隨著國(guó)家在生物領(lǐng)域的持續(xù)投入，我國(guó)在合成生物和生物制造領(lǐng)域的科技創(chuàng)新不斷取得新突破。數(shù)據(jù)顯示，2012—2023年，我國(guó)合成生物領(lǐng)域發(fā)表論文數(shù)量超過(guò)了德國(guó)和英國(guó)，僅次于美國(guó)排世界第2位；2016—2023年，我國(guó)論文總被引頻次也升至世界第2位；2010—2023年，我國(guó)專利申請(qǐng)數(shù)量逐年上升，專利申請(qǐng)量?jī)H次于美國(guó)穩(wěn)居全球第2位。但在這些研究中，針對(duì)生物菌種的研究比例偏低，在PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)中，作者單位包含“China”（中國(guó)）的論文中，題目或摘要包含“matabolic engineering”（代謝工程）的論文有3 834篇，包含“synthetic biology”（合成生物）論文有2 861篇，包含“cell factory”（細(xì)胞工廠）論文只有797篇，而包含“chassis strain（底盤菌種）”的論文只有74篇（圖1）。這表明我國(guó)在合成生物、生物制造技術(shù)和代謝工程方面取得了大量創(chuàng)新成果，相比而言與產(chǎn)業(yè)結(jié)合更緊密的細(xì)胞工廠和底盤菌種方面研發(fā)還比較少。

專利菌種發(fā)放率是一個(gè)綜合性指標(biāo)，反映申請(qǐng)專利菌種的價(jià)值和市場(chǎng)接受度。中國(guó)專利菌種累計(jì)保藏31 386株，占全球保藏量的39.86%，居全球第1位；美國(guó)專利菌種保藏19 348株，占全球保藏量的24.57%，居全球第2位。但美國(guó)發(fā)放專利菌種233 517株，占全球發(fā)放量的96.20%，專利菌種發(fā)放率高達(dá)1206.93%。而我國(guó)專利菌種發(fā)放量只有1 034株，僅占全球菌種發(fā)放量的0.43%；專利菌種發(fā)放率只有3.29%，遠(yuǎn)低于全球平均308.30%的發(fā)放率。這在一定程度上反映出，我國(guó)專利菌種應(yīng)用價(jià)值偏低，與產(chǎn)業(yè)需求結(jié)合不緊密，沒(méi)有受到產(chǎn)業(yè)界的應(yīng)有關(guān)注。

研發(fā)聚焦常規(guī)底盤菌種，產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化率低

長(zhǎng)期以來(lái)，我國(guó)生物制造底盤菌種研究主要圍繞大腸桿菌、酵母等常規(guī)底盤菌種展開(kāi)，這些細(xì)胞因其遺傳背景清晰、操作便捷、研究工具成熟而成為研究的首選。然而，隨著生物制造技術(shù)的不斷進(jìn)步和產(chǎn)業(yè)需求的日益多樣化，這些常規(guī)底盤菌種的局限性逐漸顯現(xiàn)。一方面，常規(guī)底盤菌種的生產(chǎn)性能已接近理論極限，難以通過(guò)簡(jiǎn)單的遺傳改造實(shí)現(xiàn)產(chǎn)量的顯著提升。在生物材料、原料藥、酶制劑等關(guān)鍵領(lǐng)域，產(chǎn)量瓶頸成為制約產(chǎn)業(yè)發(fā)展的關(guān)鍵因素。另一方面，這些底盤菌種對(duì)新底物的利用能力有限，抗逆性和環(huán)境適應(yīng)性不足，難以滿足種類多樣的復(fù)雜生物制造過(guò)程的需求。更為嚴(yán)峻的是，我國(guó)在底盤菌種的自主創(chuàng)新方面存在明顯短板。雖然近年來(lái)我國(guó)在合成生物領(lǐng)域取得了顯著進(jìn)展，但在新型底盤菌種的挖掘開(kāi)發(fā)、技術(shù)創(chuàng)新和產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用方面，我國(guó)跟隨性研究較多，自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的顛覆式創(chuàng)新成果較少，與發(fā)達(dá)國(guó)家存在較大差距。這導(dǎo)致我國(guó)生物制造底盤菌種轉(zhuǎn)化利用比例偏低。

智慧芽網(wǎng)站顯示，中國(guó)科研機(jī)構(gòu)、高校和企業(yè)申請(qǐng)的標(biāo)題中包含大腸桿菌、枯草芽孢桿菌、谷氨酸棒桿菌、惡臭假單胞菌、乳酸桿菌、鏈霉菌、釀酒酵母、青霉菌等本文列出的常規(guī)底盤菌種的專利共計(jì)12787個(gè)，其中完成權(quán)利轉(zhuǎn)移和技術(shù)許可的總共1 115個(gè)，占比只有8.72%，大量菌種專利沒(méi)有實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化應(yīng)用。2022年發(fā)布的《中國(guó)科技成果轉(zhuǎn)化年度報(bào)告（高等院校與科研院所篇）》顯示，2021年中國(guó)高等院校平均轉(zhuǎn)化項(xiàng)目數(shù)只有2.01個(gè)。這些數(shù)據(jù)表明，圍繞常規(guī)底盤菌種的大部分專利創(chuàng)新程度不高，產(chǎn)業(yè)價(jià)值有限，無(wú)法有效轉(zhuǎn)化應(yīng)用。

資金和人才短缺

生物制造作為一個(gè)高度技術(shù)密集型和資金密集型的行業(yè)，其底盤菌種的研發(fā)與創(chuàng)新需要一大批具備深厚生物學(xué)、遺傳學(xué)、發(fā)酵工程等多學(xué)科知識(shí)背景的高水平交叉型人才。然而，當(dāng)前我國(guó)在相關(guān)領(lǐng)域的人才儲(chǔ)備并不充足，這在一定程度上制約了生物制造底盤菌種研發(fā)的深度和廣度。同時(shí)，生物制造底盤菌種研發(fā)還需要大量的資金支持和時(shí)間的積累。從基礎(chǔ)研究到應(yīng)用開(kāi)發(fā)，再到產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)，每一個(gè)環(huán)節(jié)都需要巨額的資金投入。然而，由于我國(guó)相較于國(guó)際先進(jìn)水平，在資金投入方面還存在較大差距。這不僅限制了研發(fā)工作的深入開(kāi)展，也影響了技術(shù)成果的轉(zhuǎn)化和產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程。

我國(guó)新型嗜鹽菌底盤菌種研發(fā)取得的進(jìn)展

近年來(lái)，各國(guó)研究人員在挖掘具備特殊優(yōu)勢(shì)的底盤菌種方面投入大量資源，其中極端微生物成為表現(xiàn)最突出的群體。針對(duì)極端微生物底盤菌種的開(kāi)發(fā)利用已經(jīng)引起各國(guó)的高度重視，其中在嗜鹽菌挖掘與利用方面，我國(guó)科學(xué)家取得了一系列重要進(jìn)展，下文重點(diǎn)介紹在嗜鹽菌挖掘與合成聚羥基脂肪酸酯（polyhydroxyalkanoate，PHA）方面取得的重要成果。

從鹽湖土壤中挖掘并開(kāi)發(fā)嗜鹽菌底盤菌種

清華大學(xué)陳國(guó)強(qiáng)團(tuán)隊(duì)從1994年開(kāi)始進(jìn)行微生物和工業(yè)生物技術(shù)研究。2000年之前，主要利用羅氏真氧菌進(jìn)行PHA合成研究。由于該底盤菌種當(dāng)時(shí)國(guó)外已有完善的專利布局，并且該菌種合成PHA材料對(duì)生產(chǎn)條件要求極為嚴(yán)格，容易染菌，導(dǎo)致生產(chǎn)成本高。為解決這些難題，團(tuán)隊(duì)決定開(kāi)發(fā)生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單的自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)新型底盤菌種。

我國(guó)地域廣闊，地形地貌多樣，蘊(yùn)藏著豐富的極端微生物資源，極端微生物能夠合成具有特殊功能的極端酶和活性物質(zhì)，應(yīng)用于生物燃料、生物醫(yī)藥、精細(xì)化工、綠色食品、環(huán)境保護(hù)等領(lǐng)域，因此他們將新型底盤菌種的來(lái)源鎖定在極端微生物上。艾丁湖位于新疆維吾爾自治區(qū)吐魯番市，氣候條件極為干旱，年降水量不到20 mm，蒸發(fā)量高達(dá)數(shù)千毫米。艾丁湖夏季最高氣溫可達(dá)48℃以上，地表最高氣溫甚至超過(guò)70℃；冬季最低氣溫在–22℃左右（百度數(shù)據(jù)）。艾丁湖是內(nèi)陸咸水湖，湖面大部分為干涸的湖底，上面覆蓋著銀白晶瑩的鹽結(jié)晶體和鹽殼。團(tuán)隊(duì)采集艾丁湖土壤樣本帶回實(shí)驗(yàn)室，對(duì)其中的微生物進(jìn)行初步篩選。利用高鹽培養(yǎng)基，模擬艾丁湖的土壤條件，經(jīng)過(guò)多次分離純化，成功分離出能夠在高鹽環(huán)境中穩(wěn)定生長(zhǎng)的微生物細(xì)胞。其中，一株在生長(zhǎng)速度、魯棒性方面表現(xiàn)尤為突出，命名為Halomonas bluephagenesis TD，通過(guò)生理生化特性分析和基因測(cè)序，確認(rèn)這是一種全新的嗜鹽菌菌種。

這株菌種不僅能夠在高鹽環(huán)境下快速生長(zhǎng)，還具有合成多種高附加值產(chǎn)品的潛力，如PHA等生物材料。為把這株天然菌種打造成生物制造高效的底盤菌種，團(tuán)隊(duì)先后投入20年時(shí)間，開(kāi)發(fā)了能夠?qū)赀M(jìn)行合成生物改造的工具方法，包括嗜鹽菌基因編輯技術(shù)、代謝調(diào)控技術(shù)、細(xì)胞形態(tài)工程技術(shù)、提高氧氣利用率技術(shù)，提高碳源轉(zhuǎn)化率技術(shù)，進(jìn)而嗜鹽菌使底盤菌種能夠利用秸稈糖、餐廚垃圾、工業(yè)廢棄物為原料合成高值化合物PHA等產(chǎn)品。

嗜鹽菌底盤菌種的八大優(yōu)勢(shì)

基于嗜鹽菌的非滅菌連續(xù)開(kāi)放發(fā)酵體系被稱為“下一代工業(yè)生物技術(shù)”（NGIB）（圖2），該技術(shù)體系相比利用傳統(tǒng)底盤細(xì)胞進(jìn)行的生物制造過(guò)程具有如下明顯優(yōu)勢(shì)：生產(chǎn)過(guò)程無(wú)需滅菌，降低生產(chǎn)成本。傳統(tǒng)生物制造技術(shù)需要嚴(yán)格的無(wú)菌操作，以防止其他微生物的污染，這增加了生產(chǎn)成本和復(fù)雜性。而NGIB利用嗜鹽菌等極端微生物作為底盤菌種，這些微生物在鹽水和堿性條件下生長(zhǎng)，不易被其他微生物污染，因此生產(chǎn)過(guò)程可以相對(duì)開(kāi)放，無(wú)需復(fù)雜的滅菌步驟，從而大幅降低了生產(chǎn)成本。 利用海水發(fā)酵，節(jié)約淡水資源。NGIB技術(shù)可以使用海水作為培養(yǎng)介質(zhì)，替代傳統(tǒng)的淡水資源，這對(duì)于淡水資源稀缺的地區(qū)尤為重要。過(guò)程簡(jiǎn)化，能耗降低50%以上。NGIB發(fā)酵過(guò)程中補(bǔ)充的空氣和營(yíng)養(yǎng)液不需滅菌，顯著減少能源消耗。生產(chǎn)步驟減少，效率提高30%以上。采用開(kāi)放式連續(xù)發(fā)酵體系，簡(jiǎn)化了傳統(tǒng)生物制造的復(fù)雜發(fā)酵過(guò)程，提高了生產(chǎn)效率。底盤菌種魯棒性強(qiáng)，易于放大生產(chǎn)。嗜鹽菌底盤菌種來(lái)自條件非常惡劣的自然環(huán)境中，對(duì)環(huán)境條件的適應(yīng)性非常強(qiáng)，對(duì)外界環(huán)境的變化不敏感，能夠更高效實(shí)現(xiàn)從實(shí)驗(yàn)室到中試，以及大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。工藝優(yōu)化，設(shè)備投資減少。不需要耐受高溫高壓的先進(jìn)設(shè)備，減少空壓機(jī)和空氣除菌設(shè)備，工程化底盤菌種有自絮凝特性，使得菌株分離對(duì)高品質(zhì)離心機(jī)要求降低，這些使設(shè)備投資成本顯著下降。工程菌可直接利用二氧化碳為原料。通過(guò)合成生物學(xué)技術(shù)對(duì)嗜鹽菌進(jìn)行代謝改造，提升其對(duì)二氧化碳利用效率，能夠利用二氧化碳合成PHA材料。應(yīng)用廣泛，可合成多種類型化合物。NGIB技術(shù)已經(jīng)用于合成生物基材料PHA、化妝品原料四氫嘧啶、化工中間體3-羥基丙酸、表面活性劑蛋白等多種化合物，應(yīng)用潛力巨大。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化，奠定PHA材料產(chǎn)業(yè)國(guó)際領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)

嗜鹽菌底盤菌種的NGIB技術(shù)已經(jīng)在多個(gè)企業(yè)進(jìn)行了大規(guī)模應(yīng)用，包括北京微構(gòu)工場(chǎng)生物技術(shù)有限公司（以下簡(jiǎn)稱“微構(gòu)工場(chǎng)”）、湖北微琪生物科技有限公司（以下簡(jiǎn)稱“微琪生物”）、伊犁微寧生物技術(shù)有限公司（以下簡(jiǎn)稱“微寧生物”）、中糧生物科技股份有限公司（以下簡(jiǎn)稱“中糧科技”）和珠海麥得發(fā)生物科技股份有限公司（以下簡(jiǎn)稱“麥得發(fā)”）（圖3），這使中國(guó)成為全球最大規(guī)模合成PHA材料的國(guó)家。目前，以利用嗜鹽菌底盤菌種為基礎(chǔ)，已在國(guó)內(nèi)建成了3 000噸的PHA產(chǎn)線，年產(chǎn)3萬(wàn)噸的PHA生產(chǎn)基地正在湖北宜昌建設(shè)中，一期1萬(wàn)噸生產(chǎn)基地將于2025年一季度建成投產(chǎn)。微琪生物二期達(dá)產(chǎn)后，將成為全球規(guī)模最大的PHA材料生產(chǎn)企業(yè)。根據(jù)測(cè)算，利用嗜鹽菌底盤菌種生產(chǎn)PHA材料成本比常見(jiàn)底盤菌種低25%以上。PHA在自然環(huán)境中可以降解，研究人員利用全生命周期評(píng)估法（life cycle assessment，LCA）對(duì)PHA從原材料獲取、生產(chǎn)、運(yùn)輸、使用、維護(hù)和廢棄處理等所有環(huán)節(jié)的碳排放評(píng)估，結(jié)果顯示PHA全生命周期綜合排放為–1.3 kgCO2/kg PHA。PHA材料由于良好的生物相容性和可降解性，還可用于三類醫(yī)療器械原料，用于3D細(xì)胞培養(yǎng)載體、可注射干細(xì)胞遞送、微重力下的抗骨質(zhì)疏松治療、免疫調(diào)節(jié)、定向骨誘導(dǎo)及仿生COVID-19疫苗等。清華大學(xué)在嗜鹽菌底盤菌種中已經(jīng)重構(gòu)了13條PHA代謝路徑，成功合成出41種不同類型的PHA材料，使我國(guó)成為全球PHA材料研發(fā)、生產(chǎn)和應(yīng)用最活躍的國(guó)家。

嗜鹽菌底盤菌種獲國(guó)際社會(huì)普遍認(rèn)可

2023年第15屆國(guó)際代謝工程大會(huì)（ME15）在新加坡舉行，陳國(guó)強(qiáng)教授由于在嗜鹽菌底盤菌種開(kāi)發(fā)領(lǐng)域的貢獻(xiàn)，榮獲國(guó)際代謝工程獎(jiǎng)（IMES Award），陳國(guó)強(qiáng)是該屆大會(huì)唯一的獲獎(jiǎng)?wù)?，也是首位獲得該榮譽(yù)的中國(guó)學(xué)者。2000年以來(lái)，國(guó)際代謝工程獎(jiǎng)每?jī)赡晔谟枰晃辉诖x工程領(lǐng)域作出卓越貢獻(xiàn)的科學(xué)家，此前生物化學(xué)工程先驅(qū)James E. Bailey、合成生物學(xué)領(lǐng)域權(quán)威Jay Keasling等人摘得此獎(jiǎng)項(xiàng)。2024年10月20—23日，第19屆國(guó)際生物聚合物大會(huì)（ISBP 2024）在馬來(lái)西亞檳城舉行。成立于1988年的生物聚合物國(guó)際學(xué)術(shù)組織（International Symposium on Biopolymers），每?jī)赡暝趤喼?、美洲、歐洲輪流舉辦學(xué)術(shù)會(huì)議。該屆大會(huì)恰逢生物聚合物PHA發(fā)現(xiàn)100周年，該大會(huì)上，陳國(guó)強(qiáng)由于在嗜鹽菌底盤菌種及PHA合成方面所取得的成果，榮獲國(guó)際生物聚合大會(huì)工業(yè)獎(jiǎng)（ISBP Industry Award）。ISBP自1988年舉辦以來(lái)首次設(shè)立工業(yè)獎(jiǎng)，意在表彰對(duì)推進(jìn)PHA材料向工業(yè)發(fā)展作出突破性貢獻(xiàn)的學(xué)者。這些國(guó)際獎(jiǎng)項(xiàng)充分肯定了我國(guó)在新型嗜鹽菌底盤菌種開(kāi)發(fā)領(lǐng)域的貢獻(xiàn)，另外也充分顯示了極端微生物在生物制造底盤菌種領(lǐng)域的重要應(yīng)用價(jià)值和潛力。

加強(qiáng)我國(guó)生物制造底盤菌種開(kāi)發(fā)的建議

發(fā)達(dá)國(guó)家高度重視收集各地特殊微生物資源，從中挖掘開(kāi)發(fā)具有重大應(yīng)用價(jià)值的底盤菌種，以知識(shí)產(chǎn)權(quán)加以保護(hù)，形成強(qiáng)大的產(chǎn)業(yè)競(jìng)爭(zhēng)壁壘。在常規(guī)微生物底盤菌種方面，發(fā)達(dá)國(guó)家擁有完善的專利布局，要想“彎道超車”只能開(kāi)辟新的路徑。我國(guó)地形地貌多樣，蘊(yùn)藏著豐富的極端微生物資源。極端微生物具備耐高溫、耐低溫、耐鹽堿，能夠利用甲烷、二氧化碳等為底物，具有能夠合成特殊功能的極端酶、活性物質(zhì)、藥物、食品、營(yíng)養(yǎng)品、燃料和材料等優(yōu)勢(shì)（表1）。我國(guó)在極端微生物資源保藏方面走在世界前列，在極端微生物底盤菌種開(kāi)發(fā)及產(chǎn)業(yè)應(yīng)用方面也取得了世界公認(rèn)的成果，具備深入開(kāi)發(fā)極端微生物底盤菌種的基礎(chǔ)條件。

為確保我國(guó)生物制造產(chǎn)業(yè)的健康發(fā)展，突破生物制造底盤菌種的“卡脖子”難題，建議“十五五”布局極端微生物底盤菌種戰(zhàn)略。利用新型舉國(guó)體制，統(tǒng)籌協(xié)調(diào)各類資源要素；利用我國(guó)豐富的極端微生物資源，組織關(guān)鍵核心技術(shù)攻關(guān)，實(shí)現(xiàn)關(guān)鍵共性技術(shù)、前沿引領(lǐng)技術(shù)、發(fā)酵工程技術(shù)、提取工程技術(shù)的顛覆性創(chuàng)新；在自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)底盤菌種領(lǐng)域形成堅(jiān)實(shí)的護(hù)城河，提升中國(guó)生物制造產(chǎn)業(yè)在全球的核心競(jìng)爭(zhēng)力和可持續(xù)發(fā)展能力。

加強(qiáng)頂層設(shè)計(jì)，統(tǒng)籌自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)底盤菌種開(kāi)發(fā)

由相關(guān)部門牽頭，制定中國(guó)生物制造自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)底盤菌種攻關(guān)的國(guó)家級(jí)戰(zhàn)略規(guī)劃，明確發(fā)展目標(biāo)、重點(diǎn)方向、核心任務(wù)、時(shí)間安排和保障措施。成立生物制造專職管理部門，統(tǒng)籌底盤菌種發(fā)展，推動(dòng)發(fā)改、科技、衛(wèi)生、農(nóng)業(yè)等部門加強(qiáng)協(xié)作，整合資源，為新型底盤菌攻關(guān)和產(chǎn)業(yè)應(yīng)用創(chuàng)造良好的政策環(huán)境。

布局極端微生物底盤菌種國(guó)家重大專項(xiàng)

明確極端微生物底盤菌種中長(zhǎng)期開(kāi)發(fā)規(guī)劃，明確每個(gè)階段的目標(biāo)、任務(wù)和重點(diǎn)方向；加強(qiáng)極端微生物底盤菌種共性技術(shù)和發(fā)酵工程技術(shù)開(kāi)發(fā)；強(qiáng)化科研機(jī)構(gòu)、大學(xué)、領(lǐng)軍企業(yè)、大中小企業(yè)為主體的協(xié)同創(chuàng)新體系；統(tǒng)籌組織跨部門、跨區(qū)域、跨學(xué)科的生物制造創(chuàng)新力量，實(shí)現(xiàn)極端微生物為底盤菌種的生物制造技術(shù)的革命性突破，推動(dòng)極端微生物底盤菌種戰(zhàn)略有效實(shí)施。

設(shè)立極端微生物底盤菌種國(guó)家級(jí)技術(shù)創(chuàng)新平臺(tái)

圍繞極端微生物底盤菌種關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題和核心技術(shù)問(wèn)題，布局一批國(guó)家級(jí)實(shí)驗(yàn)室和共性平臺(tái)，產(chǎn)出更多具有國(guó)際影響力的極端微生物原創(chuàng)性成果，支撐極端微生物底盤菌種應(yīng)用研發(fā)。鼓勵(lì)企業(yè)、高校和科研院所共建國(guó)家級(jí)平臺(tái)，利用現(xiàn)代信息技術(shù)和人工智能技術(shù)，組織關(guān)鍵核心技術(shù)攻關(guān)，實(shí)現(xiàn)極端微生物關(guān)鍵共性技術(shù)、前沿引領(lǐng)技術(shù)、發(fā)酵工程技術(shù)和提取工程技術(shù)的顛覆性創(chuàng)新，促進(jìn)底盤菌種構(gòu)建和開(kāi)發(fā)利用，形成底盤菌種專利壁壘。

完善政策制度，培育有利于新型底盤菌種開(kāi)發(fā)的軟環(huán)境

通過(guò)政策引導(dǎo)、資金支持、監(jiān)管創(chuàng)新等手段，創(chuàng)造有利于極端微生物底盤菌種創(chuàng)新的政策環(huán)境。完善新型底盤菌種相關(guān)法規(guī)和監(jiān)督機(jī)制，修訂《生物技術(shù)研究開(kāi)發(fā)安全管理辦法》，簡(jiǎn)化審批流程，加速新型底盤菌種及其生物技術(shù)市場(chǎng)化。改革科技成果轉(zhuǎn)化機(jī)制，簡(jiǎn)化高校科研院所技術(shù)轉(zhuǎn)移的行政審批流程，參考美國(guó)建立技術(shù)成果利益分配機(jī)制，賦予發(fā)明人知識(shí)產(chǎn)權(quán)所有權(quán)和處置權(quán)，加快轉(zhuǎn)化效率，為生物制造底盤菌種專利布局提供資金支持。

加大極端微生物底盤菌種技術(shù)創(chuàng)新人才培養(yǎng)

在人才支持計(jì)劃中著力培養(yǎng)極端微生物技術(shù)和底盤菌種領(lǐng)域戰(zhàn)略科學(xué)家、一流科技領(lǐng)軍人才，培養(yǎng)一批生物制造產(chǎn)業(yè)卓越工程師和高技能人才，帶動(dòng)關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題和技術(shù)難題攻關(guān)，保障極端微生物底盤菌種戰(zhàn)略實(shí)施和產(chǎn)業(yè)發(fā)展。

完善司法保護(hù)機(jī)制，確保極端微生物新型底盤菌種有法可依

出臺(tái)相關(guān)司法解釋和指導(dǎo)性文件，明確極端微生物新型底盤菌種侵權(quán)案件的審理標(biāo)準(zhǔn)和程序，提高司法保護(hù)的效率和公信力，維護(hù)菌株選育者的合法權(quán)益，提升極端微生物菌種知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)力度，改善當(dāng)前市場(chǎng)上微生物產(chǎn)品種類同質(zhì)化、產(chǎn)品維權(quán)難的局面。

（作者：陳國(guó)強(qiáng)，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院清華大學(xué)化學(xué)工程系 清華大學(xué)合成與系統(tǒng)生物學(xué)中心；吳赴清，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院清華大學(xué)合成與系統(tǒng)生物學(xué)中心；鄭爽、丁軍、盛君婷，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院?！吨袊?guó)科學(xué)院院刊》供稿）