鳥類平均血糖濃度達(dá)18.4毫摩爾每升，而人類正常空腹血糖僅為3.9至6.1毫摩爾每升。早在1893年，德國(guó)醫(yī)學(xué)家奧斯卡·閔科夫斯基等人發(fā)現(xiàn)，鳥類血糖明顯高于其他脊椎動(dòng)物，但學(xué)界始終未能闡明這種高血糖的分子機(jī)制。

近日，四川大學(xué)華西醫(yī)院教授鄧成等人，創(chuàng)新性提出鳥類GCGR（胰高血糖素受體）永動(dòng)機(jī)分子模型，揭示了鳥類高血糖的生理適應(yīng)機(jī)制。相關(guān)成果發(fā)表于《自然》。

鳥類特殊的“水龍頭”

在人體中，GCGR如同“開關(guān)”，負(fù)責(zé)讓肝臟釋放葡萄糖，是血糖調(diào)節(jié)的重要一環(huán)。

通常情況下，人感到饑餓時(shí)，血糖會(huì)降低，胰高血糖素就會(huì)發(fā)出信號(hào)讓GCGR“打開”，促使血糖上升。如果血糖升高，胰島素則像“抽水泵”把多余糖抽回，使血糖下降。這樣一來(lái)，人體的血糖水平就被調(diào)控在一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定的范圍。

這個(gè)以GCGR受體家族為核心的雙向調(diào)控機(jī)制在動(dòng)物身上同樣適用，但不同物種因進(jìn)化需求會(huì)產(chǎn)生適應(yīng)性分化。

脊椎動(dòng)物中，GCGR受體家族基因保持著較高的序列相似性和功能保守性。其血糖水平通過特定機(jī)制得到精細(xì)調(diào)控，維持穩(wěn)態(tài)，只是這一穩(wěn)態(tài)被鳥類打破了。

為探究鳥類血糖濃度較高的原因，鄧成研究了與血糖調(diào)控密切相關(guān)的GCGR，發(fā)現(xiàn)鳥類的GCGR具有組成型活性。

如果GCGR似“開關(guān)”，那組成型活性就是一種“打開的狀態(tài)”，組成型活性GCGR就如一個(gè)“一直出水的水龍頭”。就算沒有胰高血糖素進(jìn)一步“擰開”，也會(huì)一直讓“水箱”一般的肝臟釋放大量葡萄糖。

而人類的GCGR幾乎沒有這種組成型活性，通常處于“關(guān)閉”狀態(tài)，待被胰高血糖素激活后才會(huì)“工作”。

為解釋這一發(fā)現(xiàn)，鄧成團(tuán)隊(duì)從分子進(jìn)化的角度出發(fā)，沿著脊椎動(dòng)物進(jìn)化樹對(duì)所有有基因組注釋的魚類、兩棲類、爬行類、鳥類和哺乳類動(dòng)物的GCGR進(jìn)行了大批量體外功能篩選。

“我們想從脊椎動(dòng)物整個(gè)進(jìn)化歷程上去表征GCGR有怎樣的變化，這也是該研究突出的意義之一?！眻F(tuán)隊(duì)成員、博士生張暢告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》，從結(jié)果看，非哺乳類脊椎動(dòng)物的GCGR呈組成型活性，非胎盤類哺乳動(dòng)物的GCGR呈弱組成型活性，而這一特征在胎盤類哺乳動(dòng)物中完全消失。

但新的問題又出現(xiàn)了。從進(jìn)化上看，比鳥類更早出現(xiàn)的非哺乳類脊椎動(dòng)物，如魚類和兩棲類的GCGR呈組成型活性，為何它們卻不像鳥類一樣血糖高呢？

在對(duì)各類脊椎動(dòng)物GCGR在肝臟中的表達(dá)進(jìn)行檢測(cè)后，研究人員終于找到了原因。

肝臟中的組成型活性GCCR表達(dá)水平高，好比在“水箱”上安裝大量“打開的水龍頭”，“出水”速度快、效率高。而非組成型活性GCGR即使表達(dá)較高，仍然需要胰高血糖素或胰島素“擰開或關(guān)閉水龍頭”，精準(zhǔn)調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物血糖水平。

結(jié)果顯示，鳥類的GCGR在肝臟中具有高表達(dá)水平，胎盤類哺乳動(dòng)物的肝臟GCGR水平也較高。相比之下，絕大多數(shù)非哺乳類脊椎動(dòng)物肝臟中的GCGR表達(dá)較低。

可見，鳥類的“水龍頭”不僅不斷“出水”，量還很多，所以一般情況下血糖水平較高。這一系列研究完整解釋了鳥類為何血糖水平較高的原因。

飛行爆發(fā)的“能量池”

研究團(tuán)隊(duì)基于鳥類GCGR的組成型活性特征，系統(tǒng)解析了其在糖、脂及能量代謝中的分子調(diào)控機(jī)制。同時(shí)，他們利用基因編輯技術(shù)，在斑馬魚、鬃獅蜥、豹紋守宮、雞、白腰文鳥、虎皮鸚鵡和小鼠等多種脊椎動(dòng)物中，敲低或過表達(dá)組成型活性GCGR，證實(shí)高表達(dá)可提高血糖水平并調(diào)節(jié)糖脂代謝。

通過間接熱量測(cè)量法，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)組成型活性GCGR能提高小鼠基礎(chǔ)代謝率，進(jìn)一步支持了GCGR在能量代謝中的作用。此外，他們還開創(chuàng)性地對(duì)虎皮鸚鵡肝臟進(jìn)行單細(xì)胞核RNA測(cè)序，并完成細(xì)胞注釋。經(jīng)跨物種單細(xì)胞數(shù)據(jù)比對(duì)，再次證實(shí)鳥類肝細(xì)胞中GCGR表達(dá)量最高。

依托實(shí)驗(yàn)結(jié)果，鄧成團(tuán)隊(duì)作了進(jìn)一步思考。

“先前研究指出，雞往往只能短距離飛行，糖是支持其快速騰空的主要來(lái)源。”張暢解釋，對(duì)于短期高強(qiáng)度活動(dòng)，包括運(yùn)動(dòng)員起跑，身體里都會(huì)優(yōu)先調(diào)用糖原迅速供能。所以鳥類通過組成型活性GCGR維持的高血糖，為飛行爆發(fā)階段快速提供能量。

從生態(tài)學(xué)上看，耐力飛行過程中，鳥類依賴高能量密度的脂質(zhì)。研究團(tuán)隊(duì)大量的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)恰好證實(shí)了鳥類肝臟中高表達(dá)的組成型活性GCGR會(huì)促進(jìn)脂質(zhì)代謝，即調(diào)用脂肪進(jìn)行能量供應(yīng)。

為適應(yīng)高能耗的飛行過程，鳥類還提高了基礎(chǔ)代謝率。研究團(tuán)隊(duì)判斷，這一生理變化與GCGR的組成型活性調(diào)控密切關(guān)聯(lián)。

由此，研究團(tuán)隊(duì)提出假說：鳥類GCGR的高表達(dá)和組成性活性的結(jié)合，可能促進(jìn)了其飛行適應(yīng)進(jìn)化。畢竟，脊椎動(dòng)物中除了蜜袋鼯會(huì)短暫滑翔飛行外，只有鳥類具備較好的飛行能力，甚至是長(zhǎng)途遷徙。同時(shí)，只有鳥類具備高表達(dá)水平的高組成型活性GCGR，且能對(duì)糖脂代謝以及能量代謝進(jìn)行調(diào)控。

“當(dāng)然這不是唯一決定因素，鳥類飛行進(jìn)化是一個(gè)復(fù)雜的科學(xué)問題，仍需大量的研究?！睆垥痴f。

有意思的是，團(tuán)隊(duì)通過家雞育種實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在其Gcgr的啟動(dòng)子區(qū)域存在一個(gè)點(diǎn)突變（eSNP），會(huì)導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄水平下降，具有該點(diǎn)突變的雞表現(xiàn)出體重增加、血糖降低。這或許是經(jīng)過人類長(zhǎng)期馴化、育種后的家雞飛行能力被抑制的遺傳因素之一。

此外，張暢提到，基于已有研究，從生理表象上看，鳥類似乎很少出現(xiàn)糖尿病病癥?！暗捎趯?duì)鳥類糖尿病研究較少，相關(guān)檢測(cè)機(jī)制并不完善，所以不能完全得出‘鳥類雖血糖高，卻少患糖尿病’的結(jié)論?！敝劣谑遣皇区B類GCGR促進(jìn)的高代謝，讓其不易患糖尿病，更需進(jìn)一步探究。

為血糖調(diào)節(jié)提供新視角

鄧成的研究工作一直圍繞著一個(gè)概念——達(dá)爾文醫(yī)學(xué)，即從生物進(jìn)化規(guī)律角度解釋人類疾病成因和機(jī)制。

他舉例，國(guó)外學(xué)者曾在研究毒蜥蜴的過程中發(fā)現(xiàn)，希拉毒蜥一頓可以吃下相當(dāng)于自身體重一半的大餐，卻不會(huì)發(fā)胖，這是因?yàn)槠渫僖褐械某煞諩xendin-4起到重要作用。后來(lái)，Exendin-4成為第一代GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）類藥物，用于人類2型糖尿病的輔助治療。

而鳥類高血糖現(xiàn)象獨(dú)特性研究，為血糖調(diào)節(jié)提供了新思路——血糖水平不僅由胰島素和胰高血糖素控制，還與GCGR的組成型活性密切相關(guān)。

在廣泛篩選生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)時(shí)，研究人員發(fā)現(xiàn)，人類GCGR存在一個(gè)自然點(diǎn)突變，具有較弱的組成型活性。當(dāng)研究人員將突變體基因?qū)胄∈蠡蚪M，使其在肝臟中大量表達(dá)后，小鼠同樣出現(xiàn)了鳥類表型：高血糖、輕體重。這一發(fā)現(xiàn)，或許能為人類糖尿病的藥物研發(fā)或代謝調(diào)控研究提供潛在靶點(diǎn)。

“但目前只找到了這一個(gè)點(diǎn)突變，我們還在繼續(xù)篩選?！睆垥惩嘎?。

為深入了解GCGR調(diào)控的分子機(jī)制，鄧成團(tuán)隊(duì)還做了大量體外體內(nèi)實(shí)驗(yàn)?！皬亩辔锓N飼養(yǎng)條件、注射方法到取樣，我們?cè)谝淮未蔚氖≈胁粩喾e累經(jīng)驗(yàn)，確定最佳實(shí)驗(yàn)條件，最終獲得穩(wěn)定且可重復(fù)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果?！?/p>

張暢對(duì)此深有感觸，以前實(shí)驗(yàn)動(dòng)物多為幾類固定的模式動(dòng)物，但此次研究涵蓋了大量脊椎動(dòng)物物種的觀察、解剖。脊椎動(dòng)物內(nèi)部組織結(jié)構(gòu)和一般的哺乳動(dòng)物差異較大，可參考的學(xué)術(shù)資料較少，所以耗費(fèi)了團(tuán)隊(duì)大量的時(shí)間去學(xué)習(xí)、摸索。

這一過程，讓鄧成和團(tuán)隊(duì)成員體會(huì)到科學(xué)探索道路的漫長(zhǎng)，但他們深感值得。而探究鳥類高血糖機(jī)制的全新篇章，也已正式開啟。

相關(guān)論文信息：

https://doi.org/10.1038/s41586-025-08811-8

《中國(guó)科學(xué)報(bào)》(2025-03-21 第1版 要聞)